Les référendums dans le Donbass "sont d'une grande importance non seulement pour la protection systémique des habitants (...), mais aussi pour le rétablissement de la justice historique", a déclaré M. Medvedev sur Telegram.
"Empiéter sur le territoire de la Russie est un crime et s'il est commis, cela vous permet d'utiliser toutes les forces de légitime défense", a-t-il ajouté.
Selon M. Medvedev, "la transformation géopolitique du monde deviendra irréversible" après "l'intégration de nouveaux territoires" en Russie.
M. Medvedev, qui a été président de 2008 à 2012, puis Premier ministre de 2012 à 2020, est actuellement vice-président du puissant Conseil de sécurité russe.
Ces déclarations interviennent alors que les autorités prorusses en Ukraine multiplient les appels à organiser des référendums d'annexion à la Russie, en pleine contre-offensive de l'armée de Kiev qui suscite l'inquiétude des forces d'occupation installées par Moscou.
Mardi, l'un des principaux représentants pro-Moscou du Donbass, Denis Pouchiline, a affirmé que les "républiques" séparatistes prorusses de Donetsk et Lougansk "travaillaient activement" depuis lundi soir à l'organisation d'un référendum pour rejoindre la Russie.
M. Pouchiline a indiqué vouloir un vote "le plus ouvert possible", sans toutefois "avoir aucun doute" sur l'issue du scrutin.
Le représentant à Moscou de la région séparatiste de Lougansk, Rodion Mirochnike, a confirmé que les deux territoires séparatistes "se coordonnaient" sur l'organisation d'un tel vote.
"Je pense que des consultations sérieuses entre les deux (territoires séparatistes) et la Russie vont maintenant être lancées", a-t-il déclaré à la télévision russe.
Ces référendums, sur le modèle de celui qui a formalisé l'annexion de la péninsule ukrainienne de Crimée (sud) par la Russie en 2014, dénoncée par la communauté internationale, font l'objet de préparatifs depuis plusieurs mois.
Mais les contre-offensives actuellement menées par les forces de Kiev dans le nord-est et le sud de l'Ukraine ont contraint plusieurs zones sous contrôle russe à repousser les votes.
Le 5 septembre, l'administration d'occupation de la région de Kherson (sud) avait ainsi indiqué "suspendre" son référendum à cause des "événements du moment".
Cependant, des responsables de Kherson ont de nouveau appelé mardi les autorités d'occupation à "la tenue immédiate d'un référendum" d'annexion.